Почему одни и те же лекарства действуют на людей по-разному?

metabolizmВсе статьи на «Волосатом вопросе» сфокусированы на проблеме нежелательных волос. Один из частых лейтмотивов моих статей — непредсказуемость эффективности различных веществ, используемых для снижения волосатости, и принципиальная разница между индивидуальным и средним. Медики не работают с по-настоящему большим массивом данных: нас уже за 6 миллиардов, а они исследуют нерепрезентативную выборку из 20 человек с допущением, что разница между этими людьми не превышает погрешность измерений, которую вообще редко приводят. Если говорить о живых организмах и статистической значимости, то лучше всех об этом умеют говорить биологи. Поэтому мне показалось правильным привести выдержки из статьи доктора биологических наук Геннадия Порошенко о том, почему лекарство в одинаковой дозе одному помогает, другому — нет, а третьего может свести в могилу. Чтобы ответить на эти вопросы, он доходчиво рассказывает о том, какие превращения претерпевает лекарство в организме и как действие лекарств завязано на генетических особенностях


<..> Любые вещества, попавшие в организм человека, оказываются в своеобразном «котле» или биохимическом «реакторе». Полезные химические соединения преобразуются таким образом, чтобы использовать их во благо организму, а бесполезные или вредные модифицируются так, чтобы было легче от них избавиться. Метаболизм («кипение» обменного котла) происходит при сравнительно низкой температуре (около 37°С), что возможно лишь при наличии ферментов — особых белков, способствующих протеканию биохимических реакций.

В тот же метаболический «котел», который перерабатывает пищу, попадают и лекарства. Под влиянием ферментных систем организма лекарственные препараты претерпевают ряд биохимических превращений. Сейчас во всех инструкциях по использованию лекарств можно прочесть данные о фармакокинетике, то есть о том, как быстро концентрация активного вещества в крови достигает необходимого уровня, как долго этот уровень сохраняется и как скоро вещество выводится из организма. Но эти сведения относятся к «среднестатистическому» человеку. А, как известно, абсолютно похожих людей не бывает, и отличаемся мы друг от друга не только внешне, но, в том числе, и по активности ферментов, участвующих в метаболических превращениях. У каждого индивидуума фармакокинетика имеет свои особенности. И есть такие случаи, когда активность какого-либо фермента сильно отличается от средней «нормы». Тогда лекарственный препарат разрушается и выводится из организма чрезвычайно быстро или, напротив, задерживается слишком долго, накапливается в тканях и может вызвать побочные эффекты. В первом случае лекарство нужно давать больному в большей дозе, а во втором — в меньшей или вообще заменять аналогом с другой химической структурой.

Различия в метаболизме лекарств и других веществ, как в организме отдельного человека, так и в определенной популяции людей, обусловлены генетически <..>

В популяциях, ограниченных географически или социально, обмен генами происходит преимущественно внутри популяции, что приводит к накоплению определенного гена. Поэтому частота некоторых генов в разных популяциях и даже целых этносах может различаться. Так как активность ферментных систем организма, как правило, наследуется, то и реакция на лекарства в значительной мере предопределена генетически. Осознание этого факта привело к возникновению научного направления, названного фармакогенетикой <..>

На данный момент, пожалуй, наиболее подробно изучены популяционные различия активности фермента N-ацетилтрансферазы (NAT2). Этот фермент печени участвует в метаболических превращениях многих лекарственных препаратов, в частности изониазида, широко употребляемого при лечении туберкулеза. В зависимости от активности NAT2 людей относят к «медленным ацетиляторам» или к «быстрым ацетиляторам». <..> Примерно 50% европейцев и африканцев имеют низкий уровень активности ацетилтрансферазы, зато среди жителей Азии 80–90% относятся к «быстрым ацетиляторам». Этот факт необходимо учитывать при назначении изониазида и других лекарственных препаратов: «быстрым ацетиляторам» для достижения терапевтического эффекта приходится вводить более высокие дозы, а у «медленных ацетиляторов» даже стандартные дозы вызывают побочные токсические проявления.

Похожая картина наблюдается и для других ферментов. Установлено, что к побочному действию дебризохина (гипотензивное средство), дезипрамина (антидепрессант), спартеина (антиаритмическое средство) и фенформина (сахаропонижающий препарат) предрасположены люди, в организме которых медленно работают ферменты-окислители (таких индивидуумов называют «медленными окислителями») <..> Окисление разнообразных веществ, поступающих в организм, осуществляют оксигеназы. Эти ферменты способствуют присоединению кислорода, в результате чего вещество разлагается на несколько более простых фрагментов. Оксигеназы активируют молекулярный кислород перед тем, как внедрить его в молекулу вещества (субстрата). Но в тех случаях, когда возникают какие-либо нарушения или изменения соотношения количеств фермента и субстрата, активированный кислород может внедряться не в субстрат-ксенобиотик (вещества, которые не образуются в процессе жизнедеятельности организмов), а в клеточные белки или нуклеиновые кислоты. Дефекты белков и нуклеиновых кислот, возникающие в результате такого ошибочного окисления, могут стать причиной предмутационных и предканцерогенных изменений <..>

Активность ферментов влияет и на чувствительность организма к инсектицидам. Например, широко используемый метафос, попадая в организм человека, превращается в ядовитое вещество — параоксон, который разрушается ферментом параоксоназой. Поэтому люди с низкой активностью параоксоназы чувствительнее других к вредному действию метафоса и подобных ему по строению соединений. Низкая активность параоксоназы — наследуемый признак. В Великобритании он встречается примерно у 50% населения, в Индии — у 21,4%, а в Кении — у 14,3% <..>

Исследования, в которых определяют частоту встречаемости аллелей, несущих информацию об активности ферментов, безусловно, помогают оценить риск побочных эффектов лекарств или действия других ксенобиотиков в разных популяциях, в частности в этнических группах. Но говоря об этнической фармакологии, надо помнить, что любая, даже сравнительно замкнутая популяция людей сохраняет генетический полиморфизм. Поэтому надежнее определять ферментный статус каждого конкретного человека, выдавая ему «метаболический паспорт».

Способы определения индивидуального ферментного статуса уже разработаны. Для этого либо анализируют уровень активности конкретного фермента в сыворотке крови, либо проводят нагрузочный тест (человеку вводят определенный контрольный препарат и смотрят, с какой скоростью он выводится из организма). Настало время изучать чувствительность организма конкретного больного к лекарственным препаратам. К сожалению, пока, вместо того чтобы предупреждать негативные последствия применения лекарств, их пытаются устранить, когда больной уже оказался в критическом состоянии  <..>

«Наука и жизнь» №5, 2007

Система Orphus