Кетоконазол (Ketoconazole, торговые названия: Микозорал, Низорал, Ороназол, Фунгавис, Фунгинок, Кетоконазол ДС и др.) — противогрибковое средство с любопытным побочным действием: кетоконазол обладает очень слабым по сравнению с флутамидом или ципротероном антиандрогенным эффектом, который достигается за счет двух механизмов:
- В высоких дозах: ингибирования активности ряда ферментов, необходимых для превращения холестерина в стероидные гормоны, что влечет снижение общего уровня андрогенов и кортизола [Loli].
- В низких дозах: конкуренция с андрогенами за место на рецепторах андрогенов, что влечет снижение физиологической активности дигидротестостерона. Эффективность этого процесса мала из-за низкой степени сродства кетоконазола к рецепторам андрогенов. Поэтому же кетаконазол не имеет смысла применять наружно в целях ингибирования андрогенов в коже.
Поначалу кетоконазол использовался в терапии гормонозависимых состояний у женщин (гирсутизм, акне, алопеция и т.д.), но, как и прочие антиандрогены, кетоконазол оказывает токсическое воздействие на печень. Следовательно, кетоконазол не имеет никаких преимуществ перед флутамидом, зато как минимум один серьезный недостаток: будучи стероидным препаратом, кетоконазол угнетает работу надпочечников.
Однако есть состояние, при котором механизм действия кетоконазола на надпочечники — именно то, что нужно. Благодаря угнетению синтеза кортизола и андрогенов надпочечников, препарат нашел применение в терапии больных синдромом Иценко-Кушинга при условии отслеживания изменений в печени [Loli, Castinetti].
После 30 лет использования препарата не по назначению в 2014 году Европейское агентство лекарственных средств рекомендовало включить кетоконазол в перечень препаратов для терапии синдрома Иценко-Кушинга, несмотря на то, что годом ранее Комитет по лекарственным препаратам для человека просил остановить продажу таблетированной формы кетоконазола из-за его гепатотоксического действия. Как отметило агентство, в случае синдрома Иценко-Кушинга потенциальная польза препарата больше потенциального риска.