Ципротерон (cyproterone), или точнее ацетат ципротерона, — слаботоксичное вещество, угнетающее действие андрогенов на клетки-мишени (например, волосяные фолликулы) по конкурентному механизму. Имеет также гестагенное и антигонадотропное действие. Ципротерон входит в состав многих гормональных лекарств с антиандрогенной активностью, среди них: Диане-35 (Diane-35), Беллуне-35 (Bellune 35), Модэлль Пьюр, Хлое (Chloe), Эрика-35, Ципротерон-Тева (Cyproterone-Teva) и Андрокур (Androcur). За исключением двух последних, все эти препараты содержат дополнительно этинилэстрадиол и применяются для контрацепции.
Препарат в больших дозах (50, 100 или 300 мг) применяют для снижения полового влечения (химическая кастрация), при новообразованиях предстательной железы у мужчин и в рамках гормональной заместительной терапии у трансексуалов [Jameson]. У женщин ципротерон как самостоятельный препарат в виде таблеток и раствора для инъекций применяется для обратимого купирования андрогенозависимых состояний:
- Вирилизация у женщин;
- Гирсутизм средней тяжести;
- Андрогенная алопеция средней тяжести,
- Повышенная функция сальных желез при акне и себорее.
Для лечения женщин используют минимальную дозу — 10 мг и, как правило, сочетают прием ципротерона с этинилэстрадиолом — то есть, например, лишь Диане-35, а в отсутствии эффекта вместе с Андокуром. Схема приема привязана к менструальному циклу: Андрокур вместе с Диане пьют с 1 по 10 день цикла, затем с 11 по 21 день пьют лишь Диане, а с 22 по 28 день делают перерыв, во время которого наступает искусственная менструация (если нет, нужно идти к врачу). На 29 день вне зависимости от интенсивности кровотечений цикл приема повторяют. Прием ципротерона запрещен во время беременности (риск феминизации мальчиков!) и при грудном вскармливании.
Ципротерон имеет высокое сродство с андрогеновыми рецепторами органов-мишеней (волосы, сальные железы и т.д.), поэтому конкурирует с тестостероном и физиологически активным дигидротестостероном за место на этих рецепторах. В отличие от нестероидных антиандрогенов, как флутамид или спиронолактон, ципротерон не является полным антагонистом, а скорее слабым агонистом андрогенов [Fritz]: связываясь с рецептором, ципротерон частично его активирует, но значительно менее эффективно, чем если бы рецептор связался с тестостероном или дигидротестостероном. Этим объясняется антиандрогенное действие Андокура, Диане и прочих.
Осложнения и последствия применения
Ципротерон исторически первый антиандроген, используемый с 1964 года [Sarah] для лечения андрогенозависимых состояний, приапизма, преждевременного полового созревания; с 1997 года входит в состав противозачаточных таблеток в значительно меньших дозах. Ципротерон — самый мощный антиандроген среди прогестинов; его действие почти в тысячу раз сильнее, чем у прогестерона [Hughes]. Однако он далеко не безопасен и в США, например, его продажа была запрещена из-за токсического воздействия на печень (включая несколько смертельных исходов).
Даже людям со здоровой печенью требуется глубокое медицинское обследование, чтобы предупредить развитие осложнений. Необходимо обратить внимание:
- Сахарный диабет. Требует корректировки дозы инсулина или других гипогликемических средств. При наличии диабетической ангиопатии препарат не назначают вовсе.
- Заболевания печени. Прием ципротерона провоцировал развитие доброкачественных и злокачественных опухолей печени с опасными для жизни кровоизлияниями внутрь брюшной полости. Зарегистрированы случаи развития желтухи, острого и аутоиммунного гепатита, печеночной недостаточности, цирроза печени, иммуноаллергической цитотоксической реакции, холестатического синдрома (пониженное поступление желчи). Поэтому во время лечения препаратом необходимо контролировать функцию печени. Риск токсического воздействия на печень колеблется в районе 10%.
- Тромботические или тромбоэмболические заболевания, например, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения. Прямую связь установить не удалось, однако, развитие таких заболеваний является одним из осложнений, зарегистрированных in vivo — то есть у реальных пациентов, начавших прием ципротерона. Зарегистрировано по меньшей мере 4 случая венозной тромбоэмболии со смертельным исходом на фоне приема противозачаточных таблеток с ципротероном.
- Анемия. На фоне приема ципротерона зарегистрированы случаи развития анемии, включая обусловленную дефицитом витамина B12 [Diamanti-Kanarakis]: вследствие истощения нейромедиаторных моноаминов человек испытывает состояние депрессии, тревоги, ипохондрии и раздражительности. Серповидно-клеточная анемия является строгим противопоказанием.
- Менингиома (опухоль мозга). Не используют препарат даже в низких дозах при наличии менингиомы. При длительном приеме (от года и больше) в дозе свыше 25 мг есть сообщения о развитии индуцированной препаратом менингиомы.
- Надпочечниковая недостаточность. В высоких дозах ципротерон имеет кортикоидоподобный эффект, дополнительно подавляя функцию надпочечников.
- Гипоталамо-гипофизарные расстройства. Угнетает секрецию гонадолиберина (ГнРГ), что влечет снижение гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ). В результате снижается выработка прогестерона (P4), андростендиона, тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола (Е2), тогда как уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) и пролактина растет [Salva]. Препарат не назначают при гормонозависимых опухолях гипофиза.
- Остеопороз. Препарат способствует развитию остеопороза у мужчин из-за подавления андрогенов и у женщин из-за подавления эстрогена (см. выше).
- Депрессия и кахексия (упадок сил и истощение) являются признаками недостатка витамина B12, железодефицитной анемии и надпочечниковой недостаточности (см. выше). Прием ципротерона усугубит эти состояния и увеличит проявления депрессии и истощения.
Кроме указанных выше заболеваний, препараты на основе ацетата ципротерона имеют следующие побочные эффекты, зафиксированные в инструкции к применению:
- Кровянистые выделения;
- Рассеянное внимание;
- Набор веса;
- Изменение либидо (обычно снижение);
- Сыпь, сухость кожи и растяжки;
- Болезненность молочных желез (за счет их гиперплазии);
- Отсутствие овуляции;
- Отдышка;
- Потливость;
- Приливы (как при климаксе).
Синдром отмены
Ципротерону характерны яркие проявления синдрома отмены. В частности, за счет подавления секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) снижается выработка кортизола и альдостерона в надпочечниках, в результате чего надпочечники постепенно атрофируются — так возникает надпочечниковая недостаточность. Восстановление надпочечников и само по себе дело непростое и длится до двух лет, но низкий уровень альдостерона влечет усиленное выведение натрия и накопление калия, что способно спровоцировать опасную для жизни сердечную аритмию.
Прием ципротерона также ассоциирован с увеличением секреции андрогенов надпочечников — дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата — и при отмене препарата общий уровень тестостерона становится даже немного больше, чем был до того. Мало того, подавление гонадотропных гормонов, прогестерона и эстрадиола пагубно сказывается на фертильности, внешности, плотности костной массы.
А теперь смотрите: каждая из эндокринных желез по отдельности могла бы восстановить работу в прежнем режиме, но сейчас практически вся эндокринная система пребывает в замешательстве и неизвестно, сколько из ваших органов сумеют «вспомнить» правильную программу работы.
Обширные противопоказания являются основанием, почему ципротерон-содержащие препараты нельзя назначать без полного общего медицинского и гинекологического обследования (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки). Это не таблетки «от беременности», «от волосатости» или «от прыщей», это очень серьезные препараты, которые требуют оценки риска применения. Является ли польза использования ципротерона большей, чем его побочные действия?